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微針的優(yōu)勢(shì)
Why Microneedles
按最新的專業(yè)綜述性文獻(xiàn)，微針技術(shù)包含實(shí)體針、空心針、涂層針、可溶解微針和溶脹針等五條技術(shù)路線。根據(jù)自身的研發(fā)實(shí)踐，青瀾生物看好可溶解微針技術(shù)在藥物遞送和診斷方面的應(yīng)用。微針給藥技術(shù)是一門實(shí)踐科學(xué)，是一門結(jié)果導(dǎo)向型的技術(shù)。
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無(wú)痛微創(chuàng)，依從性高 微針高度小于450微米，刺穿皮膚角質(zhì)層到達(dá)到表皮層吸收體液溶解釋放，不會(huì)觸及到真皮層的神經(jīng)末梢和毛細(xì)血管，患者不會(huì)感覺(jué)到疼痛也不會(huì)出血，無(wú)痛微創(chuàng)患者依從性高。 -
副作用小，安全性高。 皮內(nèi)直接給藥吸收，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)；不經(jīng)過(guò)腸胃吸收，避免腸胃副作用；給藥深度淺，藥物吸收需要進(jìn)過(guò)身體若干生物屏障，即使有問(wèn)題也發(fā)生在體表，安全性高。 -
適用的藥物種類多。 多肽、蛋白、基因藥物、水溶性化藥，均適合開(kāi)發(fā)為微針劑型。 -
穩(wěn)定性高，不需要冷鏈。微針是固體制劑，輔料對(duì)API穩(wěn)定性作用強(qiáng)，可常溫運(yùn)輸。
核心技術(shù)
微針給藥技術(shù)通過(guò)體表外皮膚實(shí)現(xiàn)給藥，是最便捷的給藥方式，也是患者依從性最高的給藥方式。幾十年來(lái)全球尚未實(shí)現(xiàn)該給藥方式的產(chǎn)業(yè)化，也充分說(shuō)明了該技術(shù)的實(shí)現(xiàn)難度非常大。
具體說(shuō)來(lái)，可溶解微針技術(shù)存在以下下技術(shù)難度：
1、載藥量
可溶解微針跟其他制劑一樣，也是由原料藥和輔料一起組成一定的處方，不同之處在于可溶解微針制劑是用藥物本身來(lái)成針，藥物把自己刺入到皮內(nèi)，再吸收體液溶解釋放。由于要本著無(wú)痛微創(chuàng)，且只能刺入到表皮層深度，因此構(gòu)成藥物的針體非常細(xì)小，容藥空間十分狹小。同時(shí)，微針貼片完全不同于普通膏貼劑，不能簡(jiǎn)單的通過(guò)面積來(lái)調(diào)解載藥量?？扇芙馕⑨樀妮d藥量是該技術(shù)產(chǎn)業(yè)化首先要解決的技術(shù)難題，目前單帖毫克級(jí)別載藥量已經(jīng)非常困難。
2、針體機(jī)械強(qiáng)度
可溶解微針的藥物針體通過(guò)具備機(jī)械強(qiáng)度就將藥物給到皮內(nèi)，針體不能刺破或者不能完全刺破角質(zhì)層時(shí)，將直接導(dǎo)致給藥失敗。動(dòng)物和人體的角質(zhì)層厚度和強(qiáng)度變化非常大，要完成藥學(xué)研究的動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)，可溶解微針的機(jī)械強(qiáng)度要能夠覆蓋各動(dòng)物種屬的皮膚差異，能夠克服人體不同部位皮膚的個(gè)體差異，才可以獲得滿足法規(guī)要求的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。針體機(jī)械強(qiáng)度不足或者質(zhì)量控制不到位，是造成微針給藥數(shù)據(jù)結(jié)果一致性差的其中一個(gè)重要原因。
3、遞送效率
可溶解微針選擇了體表皮膚的給藥路徑，這是一個(gè)非常便利的給藥途徑，但是隨之而來(lái)則是遞送效率問(wèn)題，如何通過(guò)皮內(nèi)途徑高效將藥物遞送入血，對(duì)可溶解微針技術(shù)來(lái)說(shuō)是巨大的挑戰(zhàn)。如果不能掌握可溶解微針?biāo)幬镞f送的完全規(guī)律，一般來(lái)說(shuō)其遞送效率會(huì)隨著動(dòng)物種屬?gòu)拇笫?、犬豬、猴體型變大而急劇下降，到人體實(shí)驗(yàn)時(shí)遞送效率甚至?xí)疗胀ㄍ钙ば实乃?。更要命的是，遞送效率低下時(shí)給可溶解微針載藥量帶來(lái)了更大的壓力，從而使技術(shù)局面進(jìn)入死循環(huán)無(wú)法給出最終的解決方案。
4、數(shù)據(jù)結(jié)果一致性
可溶解微針技術(shù)原理簡(jiǎn)單易懂，只要藥物微針將皮膚角質(zhì)層刺破就很容易有一部分藥物進(jìn)入體內(nèi)，但是整體來(lái)說(shuō)數(shù)據(jù)結(jié)果一致性是可溶解微針技術(shù)的靈魂?？扇芙馕⑨樇夹g(shù)的給藥結(jié)果往往個(gè)體差異極大，這對(duì)藥效結(jié)果帶來(lái)了非常大的不確定性。藥物是特殊商品，是受法規(guī)嚴(yán)格監(jiān)管的商品，也是對(duì)人們生命健康十分重要的商品?？扇芙馕⑨樈o藥結(jié)果的一致性差是目前難以獲得法規(guī)認(rèn)可的重要方面。2022年6月美國(guó)的COATING微針技術(shù)公司ZOSANO宣布破產(chǎn)，其直接原因是FDA質(zhì)疑其臨床數(shù)據(jù)結(jié)果個(gè)體差異太大。如何使可溶解微針技術(shù)給藥結(jié)果個(gè)體差異與注射劑達(dá)到相當(dāng)?shù)乃剑窃摷夹g(shù)面臨的又一大艱巨挑戰(zhàn)。目前全球范圍內(nèi)并無(wú)專業(yè)的可用的可溶解微針設(shè)備供應(yīng)商，這個(gè)問(wèn)題的解決只能有賴于自主開(kāi)發(fā)全套微針工藝設(shè)備，嚴(yán)格按GMP法規(guī)控制可溶解微針的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，讓可溶解微針技術(shù)成為穩(wěn)定可靠的給藥方式。
上述是初步總結(jié)的可溶解微針技術(shù)當(dāng)前需要克服的技術(shù)要點(diǎn)，當(dāng)然需要解決的問(wèn)題絕非上述四點(diǎn)。自從Wagner教授1958年提出微針皮內(nèi)給藥概念，至今已經(jīng)過(guò)去66年了，人類鮮有為一項(xiàng)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用等待如此之久。如果可溶解微針技術(shù)最終被證明是一項(xiàng)無(wú)法產(chǎn)業(yè)化的虛幻技術(shù)，那我們?cè)缇头艞夑P(guān)于它的研究了。而事實(shí)上近年來(lái)微針技術(shù)的發(fā)展十分迅速，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中以“microneedle”為關(guān)鍵詞對(duì)近15年來(lái)發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，2006年發(fā)表論文量為37篇，而到2020年發(fā)文量增至490篇，增加大約12倍。
微針給藥技術(shù)是一個(gè)非常復(fù)雜的學(xué)術(shù)、技術(shù)和工程化體系，涉及到藥學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)、機(jī)械設(shè)備、工藝、工程等多門科學(xué)?？扇芙馕⑨樫N劑是一種復(fù)雜注射劑，其技術(shù)難度遠(yuǎn)超LNP、微球，是有史以來(lái)最復(fù)雜的復(fù)雜注射劑。LNP和微球技術(shù)的概念提出遠(yuǎn)比微針給藥技術(shù)要晚，但是目前都已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，微針給藥技術(shù)概念提出到現(xiàn)在已經(jīng)66年了，仍舊沒(méi)有成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。要充分認(rèn)識(shí)到可溶解微針技術(shù)的系統(tǒng)難度，具備相應(yīng)知識(shí)儲(chǔ)備和團(tuán)隊(duì)配置的情況下，用系統(tǒng)的方法論指導(dǎo)微針給藥技術(shù)的研發(fā)，才可以順利達(dá)到目標(biāo)。
青瀾生物高度重視和尊重可溶解微針技術(shù)的特性和難度，我們團(tuán)隊(duì)配備了專業(yè)的制劑處方、工藝、設(shè)備開(kāi)發(fā)、模具開(kāi)發(fā)、質(zhì)量控制、GMP合規(guī)等方面人才，嚴(yán)格按照六西格瑪卓越設(shè)計(jì)DFSS的系統(tǒng)方法論指導(dǎo)，將GMP藥品研發(fā)和生產(chǎn)合規(guī)要求全程融入到微針給藥技術(shù)的全技術(shù)流程中。我們已經(jīng)達(dá)到了以下技術(shù)指標(biāo)：
1、在載藥量方面，我們已經(jīng)攻克利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽等品種的規(guī)格要求；抗體藥方面PD-L1可達(dá)到15毫克/貼載藥量。載藥量技術(shù)還在持續(xù)提升中，目標(biāo)是達(dá)到所有生物大分子藥物的載藥量。
2、生物利用度方面，以司美格魯肽皮下注射對(duì)照為例，大鼠生物利用度可超過(guò)90%，人體生物利用度可達(dá)61%。
3、水溶性化藥方面載藥量完全可滿足各品種的規(guī)格要求。
4、小規(guī)格制劑的含量均勻性A+2.2S指標(biāo)可做到小于15，滿足法規(guī)對(duì)含量均勻性最高要求。
5、設(shè)計(jì)建設(shè)了全球首條過(guò)程無(wú)菌商業(yè)化生產(chǎn)線，批量可達(dá)10萬(wàn)貼/批/天。
具體說(shuō)來(lái)，可溶解微針技術(shù)存在以下下技術(shù)難度：
1、載藥量
可溶解微針跟其他制劑一樣，也是由原料藥和輔料一起組成一定的處方，不同之處在于可溶解微針制劑是用藥物本身來(lái)成針，藥物把自己刺入到皮內(nèi)，再吸收體液溶解釋放。由于要本著無(wú)痛微創(chuàng)，且只能刺入到表皮層深度，因此構(gòu)成藥物的針體非常細(xì)小，容藥空間十分狹小。同時(shí)，微針貼片完全不同于普通膏貼劑，不能簡(jiǎn)單的通過(guò)面積來(lái)調(diào)解載藥量?？扇芙馕⑨樀妮d藥量是該技術(shù)產(chǎn)業(yè)化首先要解決的技術(shù)難題，目前單帖毫克級(jí)別載藥量已經(jīng)非常困難。
2、針體機(jī)械強(qiáng)度
可溶解微針的藥物針體通過(guò)具備機(jī)械強(qiáng)度就將藥物給到皮內(nèi)，針體不能刺破或者不能完全刺破角質(zhì)層時(shí)，將直接導(dǎo)致給藥失敗。動(dòng)物和人體的角質(zhì)層厚度和強(qiáng)度變化非常大，要完成藥學(xué)研究的動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)，可溶解微針的機(jī)械強(qiáng)度要能夠覆蓋各動(dòng)物種屬的皮膚差異，能夠克服人體不同部位皮膚的個(gè)體差異，才可以獲得滿足法規(guī)要求的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。針體機(jī)械強(qiáng)度不足或者質(zhì)量控制不到位，是造成微針給藥數(shù)據(jù)結(jié)果一致性差的其中一個(gè)重要原因。
3、遞送效率
可溶解微針選擇了體表皮膚的給藥路徑，這是一個(gè)非常便利的給藥途徑，但是隨之而來(lái)則是遞送效率問(wèn)題，如何通過(guò)皮內(nèi)途徑高效將藥物遞送入血，對(duì)可溶解微針技術(shù)來(lái)說(shuō)是巨大的挑戰(zhàn)。如果不能掌握可溶解微針?biāo)幬镞f送的完全規(guī)律，一般來(lái)說(shuō)其遞送效率會(huì)隨著動(dòng)物種屬?gòu)拇笫?、犬豬、猴體型變大而急劇下降，到人體實(shí)驗(yàn)時(shí)遞送效率甚至?xí)疗胀ㄍ钙ば实乃?。更要命的是，遞送效率低下時(shí)給可溶解微針載藥量帶來(lái)了更大的壓力，從而使技術(shù)局面進(jìn)入死循環(huán)無(wú)法給出最終的解決方案。
4、數(shù)據(jù)結(jié)果一致性
可溶解微針技術(shù)原理簡(jiǎn)單易懂，只要藥物微針將皮膚角質(zhì)層刺破就很容易有一部分藥物進(jìn)入體內(nèi)，但是整體來(lái)說(shuō)數(shù)據(jù)結(jié)果一致性是可溶解微針技術(shù)的靈魂?？扇芙馕⑨樇夹g(shù)的給藥結(jié)果往往個(gè)體差異極大，這對(duì)藥效結(jié)果帶來(lái)了非常大的不確定性。藥物是特殊商品，是受法規(guī)嚴(yán)格監(jiān)管的商品，也是對(duì)人們生命健康十分重要的商品?？扇芙馕⑨樈o藥結(jié)果的一致性差是目前難以獲得法規(guī)認(rèn)可的重要方面。2022年6月美國(guó)的COATING微針技術(shù)公司ZOSANO宣布破產(chǎn)，其直接原因是FDA質(zhì)疑其臨床數(shù)據(jù)結(jié)果個(gè)體差異太大。如何使可溶解微針技術(shù)給藥結(jié)果個(gè)體差異與注射劑達(dá)到相當(dāng)?shù)乃剑窃摷夹g(shù)面臨的又一大艱巨挑戰(zhàn)。目前全球范圍內(nèi)并無(wú)專業(yè)的可用的可溶解微針設(shè)備供應(yīng)商，這個(gè)問(wèn)題的解決只能有賴于自主開(kāi)發(fā)全套微針工藝設(shè)備，嚴(yán)格按GMP法規(guī)控制可溶解微針的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，讓可溶解微針技術(shù)成為穩(wěn)定可靠的給藥方式。
上述是初步總結(jié)的可溶解微針技術(shù)當(dāng)前需要克服的技術(shù)要點(diǎn)，當(dāng)然需要解決的問(wèn)題絕非上述四點(diǎn)。自從Wagner教授1958年提出微針皮內(nèi)給藥概念，至今已經(jīng)過(guò)去66年了，人類鮮有為一項(xiàng)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用等待如此之久。如果可溶解微針技術(shù)最終被證明是一項(xiàng)無(wú)法產(chǎn)業(yè)化的虛幻技術(shù)，那我們?cè)缇头艞夑P(guān)于它的研究了。而事實(shí)上近年來(lái)微針技術(shù)的發(fā)展十分迅速，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中以“microneedle”為關(guān)鍵詞對(duì)近15年來(lái)發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，2006年發(fā)表論文量為37篇，而到2020年發(fā)文量增至490篇，增加大約12倍。
微針給藥技術(shù)是一個(gè)非常復(fù)雜的學(xué)術(shù)、技術(shù)和工程化體系，涉及到藥學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)、機(jī)械設(shè)備、工藝、工程等多門科學(xué)?？扇芙馕⑨樫N劑是一種復(fù)雜注射劑，其技術(shù)難度遠(yuǎn)超LNP、微球，是有史以來(lái)最復(fù)雜的復(fù)雜注射劑。LNP和微球技術(shù)的概念提出遠(yuǎn)比微針給藥技術(shù)要晚，但是目前都已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，微針給藥技術(shù)概念提出到現(xiàn)在已經(jīng)66年了，仍舊沒(méi)有成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。要充分認(rèn)識(shí)到可溶解微針技術(shù)的系統(tǒng)難度，具備相應(yīng)知識(shí)儲(chǔ)備和團(tuán)隊(duì)配置的情況下，用系統(tǒng)的方法論指導(dǎo)微針給藥技術(shù)的研發(fā)，才可以順利達(dá)到目標(biāo)。
青瀾生物高度重視和尊重可溶解微針技術(shù)的特性和難度，我們團(tuán)隊(duì)配備了專業(yè)的制劑處方、工藝、設(shè)備開(kāi)發(fā)、模具開(kāi)發(fā)、質(zhì)量控制、GMP合規(guī)等方面人才，嚴(yán)格按照六西格瑪卓越設(shè)計(jì)DFSS的系統(tǒng)方法論指導(dǎo)，將GMP藥品研發(fā)和生產(chǎn)合規(guī)要求全程融入到微針給藥技術(shù)的全技術(shù)流程中。我們已經(jīng)達(dá)到了以下技術(shù)指標(biāo)：
1、在載藥量方面，我們已經(jīng)攻克利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽等品種的規(guī)格要求；抗體藥方面PD-L1可達(dá)到15毫克/貼載藥量。載藥量技術(shù)還在持續(xù)提升中，目標(biāo)是達(dá)到所有生物大分子藥物的載藥量。
2、生物利用度方面，以司美格魯肽皮下注射對(duì)照為例，大鼠生物利用度可超過(guò)90%，人體生物利用度可達(dá)61%。
3、水溶性化藥方面載藥量完全可滿足各品種的規(guī)格要求。
4、小規(guī)格制劑的含量均勻性A+2.2S指標(biāo)可做到小于15，滿足法規(guī)對(duì)含量均勻性最高要求。
5、設(shè)計(jì)建設(shè)了全球首條過(guò)程無(wú)菌商業(yè)化生產(chǎn)線，批量可達(dá)10萬(wàn)貼/批/天。
可溶解微針
一體針給藥原理
一體針工藝適合 :小分子、單價(jià)相對(duì)較低、載藥劑量要求高的藥物，貼敷時(shí)間長(zhǎng)
分層針視頻演示
分體針給藥原理
分層針工藝適合 :大分子、單價(jià)高、載藥劑量要求低的藥物。貼敷時(shí)間短，針尖溶斷即完成遞送。
